Rozhovor s objevitelem genu, který je klíčem k pochopení vzniku rakoviny

Pane profesore, Vaše vědecká kariéra imunologa, molekulárního biologa a výzkumníka v oblasti rakoviny je spojena s genem a proteinem p53. Mohl byste prosím popsat, co za protein to je, a proč je tak důležitý?

P53 je název pro gen. Jeden z dvaceti až třiceti tisíců genů, které máme v našich tělech a které regulují, co naše těla dělají. A kóduje protein /bílkovinu. pozn. red./, který se také jmenuje p53 – říkáme mu protein p53 – a přišlo se na to, že tato molekula je velmi důležitá v ochraně před onemocněním rakovinou. Takže máme-li rakovinu, často je poškozený právě tento gen. Mluvíme o mutaci genu p53. A některé rodiny mají gen s pouze jednou funkční kopií tohoto genu a tyto rodiny trpí na rakovinu daleko častěji. To je silný důkaz toho, jak důležitý p53 je.

Mnoho týmů pracuje na mutaci genu p53, protože se jedná v souvislosti s rakovinou o tak rozšířenou změnu. Obecný termín „rakovina“ zahrnuje dvě stovky různých nemocí – rakovina kůže, rakovina plic, rakovina prsou… A mutace zmíněné molekuly je společná řadě z nich. A právě to donutilo vědce, aby se jí tak zabývali. Dosud bylo publikováno devadesát tisíc studií o p53. Je to klíč pro porozumění lidské rakovině.

Evoluce zachovala gen, který chrání před rakovinou

Je to gen typický jen pro lidská těla, nebo se vyskytuje i ve zvířecí říši?  

Britský nádorový biolog David Philip Lane se 15. listopadu stal čestným doktorem Masarykovy univerzity v oboru lékařských věd.|foto: Masarykova univerzita

Je to vlastně evolučně konzervovaný gen, který mají i primitivní zvířata a který také u nich má zřejmě onu ochrannou funkci před rakovinou. Nedávno jsem studoval měkkýše a také oni mají p53, a pokud ne, onemocní rakovinou krve. To nám naznačuje, že ochrana pomocí p53 je důležitým procesem, který evoluce uchovává. Je to způsob, jakým se buňky drží na uzdě. Přirovnal bych ho k mnichu, který velmi opatrně opisuje knihy a kdykoliv vidí chybu, opraví ji.  Analogicky k tomu p53 kontroluje pokaždé, když se buňka dělí, že obě dceřiné buňky jsou stejné a neudělaly si nepořádek v DNA.

Objev tohoto genu stál na začátku Vaší vědecké kariéry, že?

Ano, byl jsem velmi mladý, tehdy jsem zrovna dokončil doktorská studia. Bylo mi pětadvacet. A tehdy jsem si vůbec neuvědomoval, jak zásadní ten objev je. Věděli jsme, že je to zajímavé, ale nikdy se mi nesnilo, že by to mohlo být tak moc důležité. Naši první studii jsme uveřejnili v roce 1979, téměř na den před 40 lety, a asi po deseti letech si naše laboratoř začala uvědomovat, jakou roli ten gen hraje. Byla to velmi dlouhá cesta a stále se o p53 učíme nové poznatky. Ale velkou nadějí samozřejmě je, že se díky němu dostaneme k lepším lékům na rakovinu.

Ale stále tu dosud není žádný léčba, která by vycházela ze znalostí o diskutovaném genu. Proč je tak komplikované s nějakou přijít?

Ano, velmi to frustruje mě i kolegy. Když máme tak fascinující objev, tak kde je lék, kde je léčba? V Číně je dovoleno provádět genovou terapii pomocí p53, nicméně když se o to pokoušeli na Západě, nebylo to považováno za dostatečně dobré. Několik léků je teď v pozdních fází klinického vývoje, jejich účinnost se ukáže v následujících letech. Ukazuje to, jak náročné je přetavit pozorování v produkt. P53 potlačuje nádorové bujení. Problém nastává, když chybí. My se nesnažíme zneškodnit něco, co je příliš aktivní. My se pokoušíme znovuvytvořit něco, co je ztracené, a to se pomocí léků dělá daleko hůře než třeba blokování vybraných enzymů. Spousta dnes dostupných léků na rakovinu blokuje funkce proteinů, my je ale potřebujeme znovu učinit funkčními.

Nadějné cesty dalšího výzkumu a pátrání po příčinách rakoviny 

Co je v součanosti nejslibnějším způsobem využití znalostí o proteinu p53?

Logo|foto:Český rozhlas

Myslím, že nejslibnější jsou léky, na kterých už nějakou dobu pracujeme, ty blokují degradaci proteinu. Jsou určené pro nádory, ve kterých je v buňkách protein stále přítomný a asi polovina buněk jej obsahuje, ale není správně používán. A my máme lék, který pomůže jeho činnost správně zapnout. A ty už jsou v rámci klinického testování. Hodí se na leukémii. A do dvou nebo tří let by mělo být jasno, zda jej schválí americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. Zatím nepracují tak, jak jsme doufali, zdá se, že budou muset být použity v kombinaci s dalšími léčivy, aby dosáhly svého léčebného účinku, ale rozhodně je to velký pokrok. A máme také léčiva, která působí na zmutované proteiny, a ty jsou také v klinickém testování. Výsledky budeme mít za o něco delší dobu, za tři až pět let. Takže je to dlouhá cesta, ale kráčíme po ní kupředu.

A co způsobuje mutace toho genu? Jsou to viry, které spouští rakovinné bujení, nebo je to dané geneticky?

Ano, jde nejvíc o genetické příčiny dané prostředím. Často bývá příčinou aflatoxin. Je to toxin, který se často vyskytuje v obilninách a má velkou moc měnit DNA. Když zkoumáme sekvenci DNA p53, jsme schopni objevit stopy po působení aflatoxinu. Pak je to kouření. U nádorů na plicích vidíme alterace genu p53 a jsou přesně takové, jako se dá předpokládat u látek obsažených v cigaretovém kouři. Spousta studií se proto zaměřuje na to, které aspekty prostředí, v němž, způsobují rakovinu.

Nedávno došlo k objevu, že sloučenina, které se říká kyselina aristolochová, by mohla způsobovat nádory a my jsme přišli na to, že způsobovala mutace p53. A jedná se o látku přítomnou v rostlině, která se často používá v čínské medicíně, a lidé si uvědomili, že by ji asi raději neměli používat. To je příklad takové naší molekulární detektivní práce, kdy zkoumáme, co způsobuje onemocnění na základě změn, které dané látky vyvolávají v genu p53.

V celém rozhovoru se dozvíte, za jak dlouho podle prof. Davida Lana rakovina nebude nebezpečnou nemocí, uslyšíte, že zvyšování úrovně genu p53 v buňkách se nesmí přehnat, jinak budeme stárnout rychleji. Profesor Lane se s vámi podělí o svůj sen – pilulku, kterou si dáte jednou za týden, a tak snížíte pravděpodobnost rakovinného bujení.